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河南细胞自噬LC3

来源: 发布时间:2022年10月16日

PD是另一种中老年常见的神经退行性疾病, 表现为静息震颤、动作迟缓、肌肉僵硬以及步态不稳。目前知道, 至少6种基因突变会导致家族遗传PD, 这些蛋白包括α-synuclein、Parkin、UCH-L1、PINK-1、DJ-1以及LRRK2。细胞中α-synuclein聚集形成包涵体又称为Lewy小体是其典型的病理改变。α-synuclein可通过泛素-蛋白酶体途径、分子伴侣介导的自噬以及巨自噬等多种途径进行降解。与野生型α-synuclein蛋白相比, A30P和A53T突变体与溶酶 体膜蛋白LAMP-2A相互作用增强, 从而抑制分子 伴侣介导的自噬。野生型和突变型α-synuclein均能诱导巨自噬活化作为代偿机制, 当这种代偿失衡时, α-synuclein形成聚集体, 对细胞产生毒性作用。异钩藤碱可诱导神经细胞自噬。河南细胞自噬LC3

免疫逃逸是指瘤逃避了机体免疫系统的识别和攻击,在机体生存并增殖的状况,免疫检查点蛋白失调是免疫逃逸的主要机制之一。现研究较多的免疫检查点主要有程序性死亡蛋白1及其配体以及细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4。研究发现PD-1可抑制自噬途径,并促进肝病发生,可能机制是与mTOR下游分子核糖体蛋白分子S6(RPS6)和真核起始因子4E结合,促进其磷酸化,经此途径调节自噬,联合PD-1抗体和mTOR抑制剂可以产生比各自单独更强的抗肝病效应。PD-1和PD-L1结合后可阻断T淋巴细胞增殖、活化和产生细胞因子,因此阻断该途径可破坏瘤的免疫逃逸。其中PD-1抗体nivolumab治理肝病已完成Ⅰ、Ⅱ期试验,证明了该药物的有效性、安全性可控,基于此已被美国食品与药品管理局列为肝病的二线用药;另一抗体pembrolizumab现处于肝病治理的Ⅲ期试验。现用于肝病治理的PD-L1抗体主要有Avelumab、At-ezolizumab和Durvalumab,均处于Ⅰ期或Ⅱ期试验。台州自噬流细胞自噬是一种进化上高度保守的饥饿应答机制。

在正常情况或短时间的饥饿状态下,细胞内的蛋白质主要通过泛素化蛋白酶系统降解为氨基酸。但数小时以上的饥饿后,自噬被活化并将蛋白质降解为氨基酸。关于这些氨基酸的用途,主要有三种途径:自噬的另一大功能是清理细胞内受损的细胞器或错误折叠的蛋白质。有时候自噬也会清理一些多余的细胞器(如过氧化物酶体)。自噬在清理垃圾方面的功能使自噬成为许多疾病的潜在调整靶点。已经有研究表明,自噬被阻止会导致不正常的蛋白质和细胞器在肝脏、神经细胞和肌肉细胞中累积。例如,在阿尔茨海默症中,可以观察到大量的自噬体,这可能与该疾病中累积的淀粉样蛋白变性有关。而在一些神经退行性变(如帕金森症、亨廷顿氏舞蹈症)的动物模型中,用TOR激酶阻止剂来模拟饥饿信号以增强自噬,可以减少致病的α-突触核的蛋白积累,并延缓症状出现。

肝病中瘤免疫与自噬的关系尚未完全明确。研究表明,缺乏自噬的肝脏Kupffer细胞可以通过mtROS-NF-κB-IL-1a/b通路促进肝硬化和肝病发展。自噬缺陷协同脂质堆积可造成肝内CD4+T淋巴细胞耗竭。细胞自噬还被证实可被诱导增强TGFβ介导的抗瘤作用,IFNγ可通过非凋亡性细胞死亡抑制Huh7肝病细胞增殖,敲除自噬后,IFNγ抑制肝病细胞增殖和诱导肝病细胞死亡的作用消失。研究表明自噬可通过抑制抑病基因的表达或活化原病基因促进肝病发生。在ATG5敲除的小鼠模型中,由于自噬缺陷,抑病基因p53表达增加,小鼠只发生肝良性瘤而不恶变。这进一步提示,自噬在肝病发生中的作用及机制非常复杂,可能受到诸多因素调控,但其重要性则毋庸置疑,仍需更多的研究探索其机制。自噬阻止剂可以通过阻止自噬通路中的某种蛋白来实现阻止自噬,也可以通过直接扰乱溶酶体功能来阻止自噬。

强度比较大的运动是开启自噬比较好的方法,另一项研究中,低强度和比较强的度运动组分别进食和禁食。然后得出结论:比起饮食,启动人体骨骼肌自噬的较有效策略是运动强度,剧烈运动是肌肉自噬的较有效诱因。此外,剧烈运动下的自噬会增加生长因子,从而加速肌肉修复。因此,在运动锻炼中偶尔进行冲刺或在每周运动计划里添加1-2次的比较强的度间歇训练(HIIT),或者比较强的度的力量训练,更容易启动自噬。通过运动、线粒体启动剂等可以增强肥胖、糖尿病等代谢类疾病个体的线粒体自噬活性,从而减少受损线粒体的堆积,进而降低胰岛素抵抗。自噬的信号通路非常复杂,有许多蛋白都可作为调控自噬的靶点,并针对其开发药物。青岛mRFP-GFP-LC3双荧光自噬慢病毒包装

鉴于自噬在肝病发生的发展过程和机体免疫中的重要作用,研究自噬的作用机制能为肝病免疫治理找到新的靶点。河南细胞自噬LC3

过继免疫细胞治理是指将具有抗瘤效应的自体或异体细胞在体外进行诱导、启动或修饰并扩增后回输给瘤患者,再转移到病灶,以达到治理及预防复发之目的,常用的过继细胞有细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)、瘤浸润淋巴细胞(TIL)以及基因修饰T淋巴细胞。自噬可促进自然杀伤细胞(NK细胞)成熟,并调节NK细胞内部稳态和抗瘤作用,且自噬可通过细胞因子途径或ROS途径调控T淋巴细胞胞内稳态、免疫功能及记忆T淋巴细胞的产生等,故理论上来说自噬在该治理中影响较大,但可能该治理现开展较少,尚未有针对自噬的药物联合其治理肝病的研究报道。河南细胞自噬LC3

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