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山东药物治疗自噬

来源: 发布时间:2023年01月01日

虽然自噬促进剂和自噬阻止剂在临床应用中有广阔的前景,但许多分子存在特异性不足的问题,限制了它们的实际应用。例如,mTOR作为细胞中的一个重要的能量感受器,调控自噬只是其下游众多信号通路中的一个,故而,旨在改变自噬水平的mTOR阻止剂/激动剂,存在许多可能不利于总体疗效的副作用,这限制了雷帕霉素在调整神经退行性疾病中的应用。又例如,氯喹或羟氯喹可以通过扰乱溶酶体功能阻止自噬,增强化疗药物的作用,但其免疫阻止作用有可能不利于总体的抗病效果。自噬并不引发细胞死亡,相反促进细胞存活。噬可以被描述为细胞质内的成分被双层膜的囊泡包裹,形成自噬体,进而传递到溶酶体进行降解的过程。山东药物治疗自噬

选择性自噬是真核生物体内清理蛋白、受损细胞器和外源微生物的基础生理过程。而蛋白的翻译后修饰,特别是泛素化修饰能够作为选择性自噬中的底物识别的重要信号。崔隽教授课题组发现选择性自噬参与调控非经典NF-kB信号通路的重要过程。选择性自噬中的货物受体p62通过识别p52/p100的N端上的K63泛素化链进而促使p52/p100发生自噬降解,阻止非经典NF-kB信号通路。有趣的是,已有报道认为p100C端的K48泛素化链是蛋白酶体降解信号。而崔隽教授课题组发现的K63泛素化链修饰并非大家所熟知的蛋白降解信号,但却能被自噬货物受体p62识别并介导蛋白降解,进而调控底物功能,影响生理与疾病进程。相同的细胞在不同的外部因素作用时,自噬的作用可能不同。青岛电镜观察自噬细胞能利用自噬来消灭受损的蛋白质和细胞器,这个过程对抵抗人类的衰老带来的负面影响有举足轻重的意义。

Tau蛋白是一种微管结合蛋白, 在AD中, Tau蛋白异常磷酸化形成神经纤维缠结。有证据表明, 可溶性Tau蛋白和Tau的聚集体都可以通过自噬进行清chu, 利用3-MA抑制自噬促进Tau聚集体形成会增加神经毒性。反之, 过表达Tau蛋白的果蝇给予自噬激huo剂——雷帕霉素能降低Tau蛋白聚集和神经毒性。Tau的截短突变体TauRDΔK280含有促聚集的 重复结构域, 在引发Tau聚集的过程中发挥“种子”的作用。有趣的是, Tau主要通过巨自噬进行清chu, 而TauRDΔK280则主要通过分子伴侣介导的自噬进行清chu。

自噬在古希腊语中是“自(auto)食(phagy)”。它是一种保守的细胞自我降解方式,是将受损细胞器及大分子物质通过溶酶体降解再利用的过程。基础水平的自噬是维持细胞稳态所必需的,同时自噬参与**老、分化及发育、免疫及清理微生物、病变等疾病的病理生理过程。根据结合分子的方式,自噬分为:巨自噬(macroautophagy)、微小自噬(microautophagy)和伴侣分子介导的自噬(chaperone-mediatedautophagy,CMA)。其中巨自噬研究得较多,本文所论述的自噬即指巨自噬。线粒体自噬属于选择性自噬,其主要作用是降解细胞中损伤以及不需要的线粒体。

HCV相关肝病发生的发展过程中,细胞自噬的作用较为复杂,其促进肝病的机制可能与促进病毒复制及扩散有关,此外还与增加肝病细胞对化疗药物抵抗能力相关。研究表明,自噬形成的双层膜结构可能为HCV翻译提供了场所和原料。HCV非结构蛋白4B(NS4B)与Vps34、Ras相关蛋白5(Rab5,一种小GTP酶家族的成员)结合形成复合物,正向调控自噬发生,但抑制自噬前体形成及自噬溶酶体降解,导致异常蛋白质降解能力减弱,自噬降解能力减弱可导致HCV复制增加,肝细胞内病毒堆积,细胞内脂质堆积,进而肝细胞脂肪变性增加,肝细胞坏死、病变可能增加。自噬基因的突变可以导致遗传病,自噬机制受到的扰乱与病症有关。山东细胞自噬溶酶体

如何调控自噬,减少肝病发生,并且促进细胞进入自噬死亡程序,已经成为瘤预防和治理研究的新热点。山东药物治疗自噬

在做有氧运动时(低强度的运动),这个低强度运动只需要足够的额外能量,提供给身体能提高一点效率的需要;为了提高效率,它舍弃了那些我们不需要的废弃细胞部分。如果增加运动强度,身体会进入高压模式,自噬的效果开始减弱。因此,保持适当运动强度才可以提高身体的自噬能力,主要原因是:(1)乙酰辅酶A的耗竭。当你用尽燃料(葡萄糖)时,身体开始启动自噬;当用尽蛋白质、脂肪、碳水化合物时,身体开始提高自噬作用(因为没有食物可用)。(2)降低mTOR。mTOR是自噬的启动信号,当举重、增肌,甚至增脂时就会释放出自噬的信号。它们的关系很像胰岛素和血糖的关系,当自噬高时,mTOR会低,而当mTOR高时,自噬能力会低,两者不断地保持一种平衡。当你在做一些轻松的运动,mTOR低,自噬能力提高;当你做比较强的度运动,mTOR升高,自噬能力降低。因为身体只是在试图修復和建造,而不是要消化所有储备的能量。(3)提高AMPK。AMPK是体内能量传感器,当你用尽燃料时,这个传感器将把开关打开,开始从体内脂肪和整个身体中吸收能量,包含吸收老旧细胞,这就是自噬,这也是心肺运动如此强大的地方。山东药物治疗自噬

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